你知道什麼是生物鐘嗎？世界上所有生物都受到了自己體內的生物鐘的調控，身體內幾乎所有組織都有生物鐘基因的表達，在生殖系統也不意外。生物鐘對懷孕有什麼影響呢？
生物鐘與懷孕
生物鐘是生物預測時間變化、調整生理穩態，以適應環境變化（光照、溫度等）的一種內在機制。早在20世紀前，科學家們就已經通過實驗證實了地球上的生物體都受到內源性生物鐘的調控。科學家們在人體內發現了“週期基因”，並發現該基因編碼的蛋白質在白天降解，晚上不斷積累，與自然界24小時的晝夜節律大致相同。
現有研究顯示在肝臟、骨骼肌、食管等器官內都有生物鐘基因的表達，生殖系統中也不例外。如今，越來越多研究表明生物鐘可能參與排卵、胚胎着牀、蛻膜化、維持妊娠及流產等一系列過程。
哺乳動物生物鐘的調控機制
哺乳動物體內的生物鐘是由中樞生物鐘和外周生物鐘共同組成的。在哺乳動物中，外界光線投射於我們眼睛的視網膜上，通過刺激視網膜上的黑視蛋白，由視網膜將信號傳遞至大腦中樞，以此來調控生物鐘基因的週期性變化。外周生物鐘幾乎分佈於所有組織和器官中，如心、肝、腎等都分佈有感知環境信號和生物節律的感受器，一方面它們會接受中樞生物鐘信號的調控，另一方面自身也具有特異性生物鐘基因的表達，進行自我調控。生物鐘有自己的節律，並可以自我調控，並使其節律與24小時的晝夜節律大致一致。
在不同組織、器官中生物鐘基因的表達水平也不完全相同，但幾乎都呈現出24小時週期性變化規律。
生物鐘基因與正常懷孕
在下丘腦-垂體-卵巢軸的調控下，育齡期女性體內的雌激素和孕激素水平會發生週期性變化，使月經規律來潮，卵泡發育，並促使成熟卵泡的排出，若卵子能與精子結合形成受精卵，並在宮腔着牀，逐漸分化發育，維持懷孕直至分娩。卵巢、子宮和輸卵管等生殖器官都存在生物鐘基因，且調控軸上生物鐘基因的表達具有節律性。生物鐘基因參與了整個懷孕過程，在排卵、受精與胚胎着牀這一系列過程中起着重要作用，一旦發生突變，將會影響胚胎種植以及後期的生長髮育過程。
Bmal1是一種重要生物鐘基因，對維持生殖系統正常的生理功能是不可或缺的。卵巢中Bmal1缺失，可能會破壞卵巢對促性腺激素敏感性的正常節律，進而影響排卵。Bmal1基因功能異常，可能就導致排卵率低、受精卵發育不良以及種植失敗，甚至不具有生育能力
生物鐘基因與自然流產
自然流產的發生常與胚胎因素和母體因素密切相關。在人類妊娠早期，生物鐘基因Bmal1可能會促進絨毛滋養細胞的侵襲和入侵，Bmal1基因的變異與流產之間存在聯繫。Bmal1基因表達異常可通過異常的蛻膜化和滋養細胞侵襲等途徑使得女性發生自然流產的概率更高。
胚胎植入過程需要胚胎與子宮內膜之間協調的相互作用，若胚胎與子宮內膜之間發育不同步將會導致種植失敗。生物鐘基因在這一過程中同樣發揮作用。
目前研究發現，生物鐘基因表達的下調會增加流產的風險，但其發病機制不明，有待深入研究，未來可能可以通過某種方法檢測生物鐘基因的表達來預測流產等不良妊娠事件發生的概率。
生物鐘基因與妊娠併發症
1. 妊娠期糖尿病
妊娠期糖尿病是一種妊娠期特有的合併症，與非妊娠狀態相比，孕婦體內拮抗胰島素作用的因子分泌增加，糖代謝水平發生改變，導致孕婦更容易合併妊娠期糖尿病。生物節律紊亂可以通過干擾生物鐘基因的表達、加重胰島素抵抗、胰腺功能障礙、抑制夜間褪黑素的分泌、以及影響進食時間等導致糖耐量受損。
2. 子癇前期：
子癇前期是一種以全身小血管痙攣、內皮損傷及局部缺血爲基本病理變化的妊娠特有疾病，它是妊娠期的嚴重併發症之一，適時終止妊娠是目前唯一有效的治療措施，妊娠早期母體子宮螺旋動脈滋養層浸潤不良，發生胎盤缺血和功能不全，導致後期子癇前期的發生率增高。
研究顯示，母體晝夜節律失調可能是子癇前期發病的一個危險因素。研究顯示血管周圍脂肪組織中的Bmal1基因可以對晝夜血壓產生調節作用。子癇前期的發病可能與生物鐘基因DNA甲基化改變有關。但孕婦體內生物鐘基因與子癇前期發病之間的機制並未明確，進一步闡明兩者之間的潛在聯繫，可以爲治療疾病提供一種新的思路。
隨着經濟發展、生活質量的提高，人類越來越關注自身內在節律與健康之間的問題，例如：工作壓力大與月經失調、肥胖與排卵、輪班制度與妊娠等。目前這方面的研究有限，未來我們需要對生物節律進行更深入的探索，研究生物鐘基因與妊娠之間的影響及其作用機制，將其應用於臨牀診療中，現在很多人都處於亞健康狀態，希望可以通過調節內在節律來改善身體的健康狀況，這對於指導備孕、維持妊娠、改善不良妊娠結局的發生都具有重要意義。
本文作者：
魯南
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博士，主治醫師
江蘇省人民醫院生殖中心
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